14 tháng 9 2022

Nguồn hình ảnh, Getty Images

Sức khỏe tinh thần chưa bao giờ trở nên quan trọng như hiện nay, vậy nhưng việc thử nghiệm thuốc điều trị trầm cảm lại thường bỏ qua các đối tượng cần được giúp đỡ nhất. Giờ đây các nhà làm luật và một số nhà khoa học đang đặt câu hỏi liệu có nên thay đổi cách thức thử nghiệm các loại thuốc này hay không.

Cảnh báo: Bài viết có chứa nhiều chi tiết đề cập đến vấn đề tự tử

Tôi có vài người bạn là các nhà tâm lý học và một người đang thực hiện các thử nghiệm lâm sàng trong ngành dược. Họ nói với tôi một điều khiến tôi ngạc nhiên: các thử nghiệm lâm sàng cho thuốc chống trầm cảm thường loại bỏ sự tham gia của các bệnh nhân có nguy cơ tự tử.

Trên thực tế, đây là cách bảo vệ bệnh nhân và nó là điều rất quan trọng trong việc thử nghiệm một phương pháp điều trị mới.

Thế nhưng dường như đây là một tiêu chí kỳ lạ dành cho chính loại thuốc sẽ được dùng để điều trị nhóm người có nguy cơ tự tử cao nhất.

Những ý kiến theo đó cho rằng rủi ro tự tử trong các thử nghiệm đã giảm mạnh là "cực kỳ không đáng tin cậy", Michael Hengartner, giảng viên cao cấp và nhà nghiên cứu tại Đại học Khoa học Ứng dụng Zurich, nói.

Theo ông, có một lý do là các vụ tự tử hoặc tìm cách tự tử vẫn diễn ra, nhưng các công ty tiến hành thử nghiệm đã không ghi nhận một cách đúng đắn.

Hengartner đưa ra luận điểm trên dựa vào các bằng chứng, trong đó có một nghiên cứu năm 2014 so sánh các kết quả được công bố trên các tạp chí khoa học với dữ liệu chi tiết trên cơ sở dữ liệu trực tuyến.

Hơn nửa số ca tự tử có trong cơ sở dữ liệu không được đưa vào bài viết tính đến thời điểm đăng tải.

Hengartner nói rằng thậm chí có cả cáo buộc các vụ tìm cách tự tử đã được ghi nhận là "mất ổn định cảm xúc (thay đổi cảm xúc mãn tính) hoặc trầm cảm chuyển biến xấu", thay vì được ghi nhận theo đúng bản chất là tự tử bất thành.

Phản hồi ý kiến này, Arif Khan, giám đốc y khoa tại Trung tâm Nghiên cứu Lâm sàng Tây Bắc ở Bellvenue, Washington, cho biết dữ liệu thử nghiệm phải được kiểm tra lại bởi nhân viên FDA. "Nếu những báo cáo này không đáng tin, vậy thứ gì mới đáng tin đây?" ông đặt câu hỏi.

Phát ngôn viên của FDA nói cơ quan này khuyến khích "tuân thủ quy định pháp luật" khi đăng ký thử nghiệm và nộp kết quả. "Khi những quy định này không được tuân thủ, FDA có quyền ra hành động cưỡng chế," FDA cho hay.

FDA "đặc biệt nghiêm túc" trong việc thực hiện vai trò cơ quan quản lý đối với việc đăng ký và báo cáo kết quả thử nghiệm. Trong khi đó, phát ngôn viên của MHRA nói rằng tuy cơ quan này không bình luận về nghiên cứu cụ thể nào, họ nhấn mạnh các chuẩn mực mà thử nghiệm phải tuân theo và nghĩa vụ liên quan trong việc công bố kết quả.

Càng uống thuốc trầm cảm càng dễ tăng nguy cơ tự tử?

Hengartner củng cố bằng chứng trước đó rằng thuốc điều trị trầm cảm có thể làm tăng nguy cơ tự tử.

Vào năm 2021, ông và các đồng nghiệp công bố một nghiên cứu xem xét dữ liệu từ 27 cuộc nghiên cứu, theo dõi các bệnh nhân được kê đơn SSRIs và các loại thuốc chống trầm cảm tương tự khác, thay vì xem xét các nghiên cứu khoa học về kết quả thử nghiệm lâm sàng.

Điều này có ích vì các vụ tự tử vẫn còn khá hiếm - do đó để ước tính một cách đáng tin cậy bất cứ thay đổi nào của rủi ro, ta cần phải theo dõi rất nhiều bệnh nhân, Hengartner nói.

Nhóm của ông thực hiện rà soát hơn 1 triệu 450 ngàn đối tượng. Họ tìm ra mối liên hệ giữa SSRIs cũng như các thuốc trầm cảm "thế hệ mới" với việc gia tăng nguy cơ tự tử ở người trẻ tuổi và người trưởng thành khi so sánh với những người không dùng thuốc.

Bằng việc phân tích liệu các nghiên cứu hay tác giả nghiên cứu có được tài trợ bởi ngành dược hay không, nhóm của Hengartner cũng tìm thấy bằng chứng có những xung đột quyền lợi tài chính và kết quả công bố thiên lệch theo hướng tích cực. "Chúng tôi nhận thấy hoàn toàn không có bằng chứng cho việc giảm rủi ro tự tử," Hengartner nhấn mạnh.

Như vậy, ngay cả khi việc sàng lọc được thực hiện nhằm bảo vệ người tham gia thử nghiệm, nó vẫn có thể dẫn đến vấn đề khác.

Điều trớ trêu là việc loại bỏ những người có nguy cơ tự tử khỏi thử nghiệm thuốc trầm cảm đồng nghĩa với việc nguy cơ gia tăng tỷ lệ tự tử ở chính nhóm người dễ bị tổn thương này lại không được xem xét đến. Và điều này có thể để lại hậu quả lớn hơn nếu sau đó thuốc thử nghiệm được phê duyệt sử dụng đại trà.

"Chúng tôi biết từ nhiều nghiên cứu rằng những người được đưa vào thử nghiệm thuốc trầm cảm gần như không đại diện cho số đông thực sự sẽ dùng thuốc, bởi vì các nhà nghiên cứu đưa ra tiêu chuẩn đưa vào tham gia hay loại trừ việc tham dự thử nghiệm rất nghiêm ngặt," Hengartner nói.

Ví dụ, hầu hết các thử nghiệm thuốc trầm cảm cũng không chọn thử nghiệm trên những người đang dùng các loại thuốc khác hoặc những người có vấn đề lạm dụng chất gây nghiện.

Việc này giúp phân chia người tham gia một cách dễ dàng vào các nhóm có thể so sánh được trong các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên, vốn thường được coi là cách tốt nhất để thử nghiệm các biện pháp điều trị y tế mới. Việc kiểm soát nghiêm ngặt ai sẽ được đưa vào thử nghiệm được xem là cách để giúp đảm bảo các nhà nghiên cứu có được dấu hiệu rõ ràng nhất của việc điều trị hiệu quả.

Nhưng điều đó cũng tạo ra điểm yếu quan trọng trong thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên.

Việc sàng lọc người tham gia dựa trên các yếu tố như có mắc các bệnh khác, lạm dụng chất kích thích và có nguy cơ tự tử có nghĩa là các thử nghiệm này không trực tiếp phản ánh con số thực tế lượng người dùng thuốc trên thế giới. "Quý vị không thể thực sự quy chiếu kết quả nghiên cứu lên nhóm dân số đông đảo hơn," Hengartner nói.

"Bằng việc loại bỏ toàn bộ một số nhóm người nào đó ra khỏi nghiên cứu, những nhóm người này bị từ chối các lợi ích tiềm tàng từ kết quả nghiên cứu và dẫn đến việc sức khỏe của họ có thể phải chịu tổn hại," Ana Iltis, giám đốc Trung tâm Đạo đức Sinh học, Y tế và Xã hội tại Đại học Wake Forest ở Winston-Salem, Hoa Kỳ, nói.

Vào tháng 2/2020, Iltis và đồng nghiệp đã xem xét 64 kết quả thử nghiệm lâm sàng được công bố trong thời gian 1991-2013. Chỉ có một thử nghiệm đưa vào một người tham gia có tiềm tàng nguy cơ tự tử.

"Phòng tránh rủi ro nghiên cứu bằng việc loại trừ người tham gia giải quyết được một vấn đề nhưng lại tạo ra nhiều vấn đề khác," Iltis nói. Bà tin rằng các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực y tế nên tìm kiếm phương thức khác để giúp đỡ những người có "những mối quan tâm sức khỏe phổ quát hơn".

Các cơ quan quản lý y tế cấp quốc gia nói rằng họ muốn xử lý vấn đề này.

Năm 2018, FDA nêu trong hướng dẫn rằng bệnh nhân với tiền sử bệnh có ý muốn hoặc đã có hành vi tự tử "không nên bị loại ra một cách có hệ thống" khỏi các thử nghiệm lâm sàng về các bệnh rối loạn suy nhược chính.

"Chúng tôi đang nỗ lực đảm bảo tính đại diện có ý nghĩa cho các nhóm thiểu số trong thử nghiệm lâm sàng sản phẩm y tế mới, cùng lúc đảm bảo đưa ra biện pháp phòng ngừa đầy đủ để bảo vệ người tham gia nghiên cứu," phát ngôn viên FDA chia sẻ với tôi.

Các cơ quan quản lý dược phẩm khác trên thế giới cũng có chung quan điểm.

Phát ngôn viên MHRA đồng ý rằng không nên loại trừ một cách có hệ thống. "Tiêu chí lựa chọn và loại trừ được quyết định và đánh giá dựa trên phân tích rủi ro-lợi ích của từng thử nghiệm," MHRA nói.

"Điều quan trọng là bất cứ chương trình phát triển lâm sàng nào cũng nên mang tính đại diện cho nhóm người dùng chịu ảnh hưởng bởi triệu chứng mà sản phẩm đó dự kiến điều trị."

Đề xuất mới

Để giúp các nhà nghiên cứu đưa vào thử nghiệm lâm sàng những người gặp rủi ro tự tử, Iltis và đồng nghiệp đề xuất một chiến lược mới khi thiết kế nghiên cứu.

"Việc lựa chọn người tham gia cần ít nhất ba yếu tố quan trọng," bà giải thích. "Điều đầu tiên là có các cam kết thử nghiệm sản phẩm bằng văn bản về việc lựa chọn cả những người có nguy cơ tự tử và thiết lập biện pháp bảo vệ họ phù hợp."

Các phương thức bảo vệ bao gồm giám sát người tham gia, tìm hiểu khi nào họ có thể phải được đưa vào bệnh viện, và trao đổi với người chăm sóc và các thành viên trong gia đình.

Các nhà nghiên cứu cũng cần nói chuyện với người tham gia về giới hạn bảo mật thông tin liên quan đến vấn đề tự tử và có kế hoạch xử lý khi người tham gia tiết lộ ý định tự tử và tìm cách tự tử.

Cuối cùng, các sản phẩm thử nghiệm cần bao gồm việc giám sát an toàn và tiêu chí rút người tham gia ra khỏi thử nghiệm hoặc dừng nghiên cứu vì lý do an toàn.

Yếu tố quan trọng thứ hai là các nhà nghiên cứu phải sẵn lòng lựa chọn những người như vậy và họ cũng nên chủ động trong việc đưa những người này vào nghiên cứu, Iltis cho biết thêm.

"Yếu tố quan trọng thứ ba là tìm được những người sẵn lòng và đủ khả năng tình nguyện tham gia," bà nói.

Các bước này sẽ giúp các nhóm thực hiện thử nghiệm lâm sàng vượt qua rào cản về trách nhiệm pháp lý và rủi ro từ phía người tham gia thử nghiệm, theo Iltis và các đồng nghiệp của bà.

Thử thách chủ yếu còn lại là vấn đề chi phí sẽ khá tốn kém, và không có những ưu đãi tài chính để khuyến khích các nhà nghiên cứu áp dụng đề xuất này.

Do vậy, Iltis chưa nghe nói đến bất kỳ nghiên cứu nào áp dụng cách tiếp cận mà nhóm bà đề xuất. "Thay đổi trong nghiên cứu dược phẩm và y sinh cần nhiều thời gian," bà nói. "Tôi không mong đợi sẽ có thay đổi lớn cho đến khi có động lực rõ ràng để khuyến khích sự cải tiến."

Vấn đề vẫn gây tranh cãi

Khan thì vẫn hoàn toàn ủng hộ việc tiếp tục loại trừ nhóm người có nguy cơ tự tử khỏi các thử nghiệm. Cộng đồng y học, ngành dược và các nhà quản lý không muốn đẩy những người có nguy cơ tự tử vào các thử nghiệm lâm sàng, ông nói.

"Nếu một công ty ghi nhận một vụ tự tử trong quá trình thử nghiệm, quý vị nghĩ điều gì sẽ xảy ra cho công ty đó?" ông hỏi.

Ông cũng cho rằng hướng dẫn của FDA đã giảm thiểu vấn đề về các nhóm người bị loại ra khỏi thử nghiệm lâm sàng. Người tham gia thử nghiệm nên "đại diện cho các đặc điểm của tập hợp những người có liên quan đến thử nghiệm mà không xét đến tuổi tác, giới tính, chủng tộc và sắc tộc", hướng dẫn về tính đa dạng của FDA viết.

Bên cạnh đó, khi mà dược phẩm không hướng đến mục tiêu điều trị cho tâm trạng muốn tự tử, thì nguy cơ tự tử của một người sẽ không liên quan gì đến thử nghiệm, Khan nói.

Khan cũng cho biết có những hội đồng - được thiết lập để đảm bảo nghiên cứu y học được thực hiện có đạo đức - sẽ không để các thử nghiệm được tiến hành nếu có sự tham gia thử nghiệm của những người có nguy cơ tự tử cao.

Nhưng tại sao lại như vậy? Và liệu ta có thể thay đổi điều đó?

Hugh Davis giải thích quy tắc then chốt cho thí nghiệm trên người được ghi rõ trong Tuyên bố Helsinki.

"Dù cho mục đích chính của nghiên cứu y học là để khai phá kiến thức mới, mục đích này không bao giờ được đặt lên trên quyền và lợi ích của đối tượng nghiên cứu," Tuyên bố Helsinki viết. Dựa trên điều này, các thử nghiệm nên tránh làm tăng rủi ro cho người tham gia, Khan nói.

Tuy vậy các nhà nghiên cứu về đạo đức vẫn tranh luận liệu điều này có phải lúc nào cũng đúng hay không, Davis nói.

Theo đó, từ sự quả quyết của Khan, tôi hỏi 16 thành viên của hội đồng đạo đức nghiên cứu đặt tại Oxford do Davis làm chủ tịch về việc họ cân bằng các cân nhắc này thế nào khi quyết định phê duyệt một thử nghiệm.

Tôi đưa ra vài câu hỏi về việc liệu họ có cho phép người dễ tự tử tham gia thử nghiệm hay không. Tôi cũng hỏi liệu họ có ủng hộ các chiến lược đề xuất bởi Iltis và đồng nghiệp của bà hay không.

Trong số 8 thành viên đồng ý trả lời, hầu hết họ đồng ý bảng câu hỏi như C-SSRS là thiết yếu trong việc đo lường nguy cơ tự tử. Họ cũng sẽ xem xét cụ thể thử nghiệm phục vụ cho giai đoạn nào trong quy trình phát triển thuốc, và rủi ro tự tử ở mức độ nào.

Ví dụ, đối với dược phẩm lần đầu được thử nghiệm trên người, những người có nguy cơ tự tử cần phải được loại ra khỏi thử nghiệm.

"Dĩ nhiên là nếu đối tượng người dùng bao gồm cả những người dễ bị tổn thương (những người có tiền sử trầm cảm nặng, rối loạn tâm thần, v.v...), tôi cần thấy không chỉ quy trình sàng lọc mà còn cả chiến lược quản lý những người nguy cơ cao," Christine Montague-Johnson, y tá nghiên cứu nhi khoa cao cấp tại Đại học Oxford, và là một trong các thành viên hội đồng đạo đức, nói.

Nhưng với các điều kiện này, phần lớn đồng ý rằng nếu có một chiến lược tương tự như đề xuất của Iltis, họ sẽ cho phép tiến hành thử nghiệm có bao gồm cả những người có nguy cơ tự tử.

Dĩ nhiên, đây chỉ là quan điểm của một hội đồng đạo đức đặt tại Anh Quốc, khi trả lời các câu hỏi đặt ra trong tình huống giả định. Nhưng những chia sẻ này giúp ta hiểu thêm về các quyết định mà những người phê duyệt thử nghiệm lâm sàng phải cân nhắc trước khi cho phép tiến hành thử nghiệm.

Và kể cả với các biện pháp bảo vệ nghiêm ngặt bệnh nhân nguy cơ cao trong quá trình thử nghiệm, như Iltis có đề cập đến trong đề xuất của bà, không phải tất cả các nhóm nghiên cứu đều được trang bị đầy đủ để ứng phó với hậu quả tiềm tàng.

"Chỉ có một nhà nghiên cứu gan dạ mới có thể nói 'Tôi sẽ đưa vào nghiên cứu những người có nguy cơ tự tử kể cả khi phương thuốc điều trị có thể làm bệnh tình họ xấu đi'," Davis nói.

"Họ cần tìm đến hội đồng đạo đức và nói, chúng tôi có một hướng đi dũng cảm, và họ cần cho thấy lợi ích là không thể chối cãi. Sau đó hội đồng cần lắng nghe quan điểm từ tất cả các nhóm có lợi ích chính đáng từ thử nghiệm và cả những quan điểm từ các cuộc tranh luận dài lê thê. Chỉ có một hội đồng can đảm mới chấp nhận chuyện đó."

Nhưng cũng không nên bỏ qua lợi ích của việc này. Việc được lựa chọn vào các thử nghiệm giúp ích cho những bệnh nhân tham gia thử nghiệm như tôi, nhưng cũng đồng thời làm rõ rủi ro xung quanh phương pháp điều trị trầm cảm. Điều đó có nghĩa dược phẩm sẽ trở nên an toàn hơn cho số đông bệnh nhân.

Vào thời kỳ mà Covid-19 ảnh hưởng tiêu cực đến sức khỏe tinh thần của nhiều người, điều này càng trở nên quan trọng hơn bao giờ hết.

Như Davis đã chỉ ra, cần đến những bước đi táo bạo từ các nhà nghiên cứu, nhà quản lý và công ty dược phẩm nếu muốn thay đổi cách mà các thử nghiệm đang được tiến hành.

"Nhưng tôi vẫn cho rằng đôi khi chúng ta cần phải dũng cảm," ông nói thêm.